“喝酒上脸的人能喝！”

这句话，不管来自天南还是海北的，在酒桌上，特别是春节期间走亲访友，肯定都耳熟能详有没有？



其实，喝酒“上脸”并不意味着能喝，而是一种基因突变，这种突变在东亚人群中很普遍。携带这种突变的人对酒精的脸红反应也被称为“亚洲红”，有研究表明，携带这种突变的人喝酒，不仅容易老年痴呆，患胃癌的风险也会大大提高。



乙醛脱氢酶2（ALDH2）的突变会导致酶的活性大大降低，使乙醛积聚，而乙醛是酒精（乙醇）代谢的有毒产物。人体对毒素的反应会导致皮肤潮红和发炎。就是我们俗称的“喝酒上脸”。



2019年12月12日，Acta Neuropathologica Communications 杂志刊登了一篇题为：Aldehyde dehydrogenase 2 activity and aldehydic load contribute to neuroinflammation and Alzheimer’s disease related pathology的研究论文，斯坦福大学医学院的研究人员发现，参与酒精代谢的一种关键酶的常见突变会增加阿尔茨海默症患者和小鼠细胞的损伤。也就是说喝酒“上脸”的人（ALDH2突变）喝酒更容易老年痴呆（阿尔茨海默症）。



2020年5月，日本东京大学等研究机构的研究人员合作，在 Science 子刊 Science Advances 上发表题为：Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer 的研究论文。

该研究综合分析了531名胃癌患者的基因组数据，并调查了他们的生活方式。这些患者中，319人为亚裔，其余212人为非亚裔，通过比较分析两组的数据差异，研究人员总结发现了亚洲人容易得胃癌的两个重要因素：生活习惯（饮酒）和遗传突变（ALDH2、CDH1)。



在斯坦福大学的这项研究中，研究通讯作者、斯坦福大学化学和系统生物学教授Daria Mochly-Rosen博士说：“这种突变发生在约5.6亿人身上，约占世界人口的8%。了解酒精和与阿尔茨海默症相关基因之间的关系将带来广泛的影响，因为很多人可能会在不知不觉中通过经常饮酒损害未来的健康。”



论文通讯作者：Daria Mochly-Rosen

Mochly-Rosen说：“我们的数据表明，酒精和阿尔茨海默症易感基因可能使人类面临更高的阿尔茨海默症发生和进展的风险。这一结果基于患者细胞研究与动物研究，因此在未来应该对人类进行流行病学研究。”

细胞开始

此前在东亚人群中的流行病学研究已经表明，导致脸红的ALDH2突变与阿尔茨海默症之间存在关联。然而，也有其他研究没有发现两者之间的联系。

为了进一步探讨ALDH2的作用，Mochly-Rosen及其团队检查了来自20名阿尔茨海默症患者细胞制成的细胞培养物。 其中一种培养物具有ALDH2突变，也称为ALDH2*2。虽然此样本中ALDH2*2蛋白的数量与正常细胞中的ALDH2蛋白水平相匹配，但是突变蛋白只有一小部分的能力来分解乙醛。



与正常细胞相比，ALDH2*2细胞存在更多的自由基和4-羟基壬烯醛(4-HNE)，4-HNE是被ALDH2处理的另一种有毒化学物质。



Mochly-Rosen说：“当我们发烧、患慢性疾病，或受到压力时，就会形成自由基。自由基是在多种病理刺激下形成的。这些自由基形成有毒的醛，ALDH2的作用就是清除这些有毒的化学物质。一旦这些醛积累，它们首先破坏的就是线粒体，而线粒体中存在能够清除醛的酶。” 这种恶性循环最终导致线粒体活性降低，而损伤的线粒体会增加自由基的形成，在阿尔茨海默症的情况下，导致神经元死亡。

Mochly-Rosen说，添加Alda-1后，自由基恢复到正常水平。Alda-1是一种小分子，它通过与催化位点结合并使酶恢复功能结构来“固定” ALDH2*2。Mochly-Rosen及其同事在2008年发现Alda-1是ALDH2*2的激活剂。她说：“Alda-1还能激活非突变的ALDH2，因此可能使更多人受益。”

目前正在进行临床试验，以测试Alda-1分子作为一种治疗各种健康状况的有效性。Mochly-Rosen为这些临床试验提供咨询，但并不持有进行这些临床试验制药公司的股票。 该公司也没有为目前的任何研究提供资金。

在这项新研究中发现，向来自阿尔茨海默症患者的ALDH2或ALDH2*2细胞中加入酒精会导致自由基增加，结果显示，在ALDH2*2细胞中影响更大。Alda-1可以逆转这些影响，尽管不能完全消除。这些结果表明，酒精会损害通常受到ALDH2保护的细胞，而且这种损害在遗传性阿尔茨海默症患者的细胞中更为严重。

再看小鼠研究

为了进一步了解酒精与ALDH2之间的联系，该团队研究了携带ALDH2*2的小鼠。研究人员每天为小鼠注射酒精，持续11周，以模拟慢性饮酒。



研究第一作者、博士后研究员Amit Joshi说：“小鼠每天的酒精摄入量是每千克体重一克酒精，由于小鼠的酒精代谢速度比人类快得多，相当于人类每天喝两杯。”

研究人员发现携带ALDH2*2基因的小鼠在摄入酒精后比正常小鼠产生更多的自由基，这与他们通过细胞培养发现的结果一致。与正常小鼠相比，突变小鼠体内还积累了更多的β-淀粉样蛋白片段和活化的tau蛋白。这两种变化都是阿尔茨海默症的分子标志。Alda-1的介入减少了这两种毒性蛋白的积累。

与正常小鼠相比，ALDH2*2小鼠在注射酒精后神经炎症症状也有所增加。神经炎症（或者叫做神经系统炎症）通常是由损伤、感染甚至衰老过程引起的。但最近的研究发现，慢性神经炎症会使神经退行性疾病（如阿尔茨海默症）的进程恶化。 使用Alda-1治疗可减少这些神经炎性蛋白在小鼠体内的积累。

研究人员还从正常和ALDH2*2小鼠的大脑中提取细胞培养物，发现酒精不仅会导致神经元中自由基和细胞死亡蛋白水平的增加，而且还会导致星形胶质细胞中的自由基和细胞死亡蛋白水平增加。星形胶质细胞是在中枢神经系统中发现的细胞，为神经元的功能和维持提供支持，但也可能导致神经炎症。 研究发现，用Alda-1治疗可减少细胞培养物中酒精诱导的变化。

展望未来

这项新研究指出了酒精和ALDH2在阿尔茨海默症中以前未被发现的作用。由于这项工作是在细胞培养物和小鼠中进行的，因此需要在大规模的人类流行病学研究中进一步验证，以确定携带ALDH2*2突变的饮酒者是否会以高于平均水平的速度患上阿尔茨海默症。 这一类研究可以帮助确定减少酒精摄入以及用Alda-1等化合物进行治疗是否可以降低全世界老龄化人口阿尔茨海默症的发展。

也有其他研究表明，ALDH2*2会增加患食道癌的风险。由于ALDH2对人体健康至关重要，因此Mochly-Rosen实验室的资深科学家，也是这项研究的共同通讯作者Che-Hong Chen组建了斯坦福-台湾ALDH2缺乏症研究联盟（简称STAR）。该团队的目的是促进东亚地区对ALDH2突变的研究和公众意识。在东亚，将近一半人口携带这种基因突变。

Mochly-Rosen说，类似Alda-1的化合物可能有助于降低人类患阿尔茨海默症的风险。