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91% →78% →65% →50.38% 中国疫苗一波四折

新闻来源: rfa/ 丁香园 于2021-01-14 14:09:59  提示:新闻观点不代表本网立场

据多家媒体报道,中国科兴新冠疫苗在巴西进行的三期临床试验显示,其有效性只有50.4%。虽然达到世界卫生组织认为足以广泛应用的50%的门槛,但是与国际上其它疫苗相比相距甚远。

医学专家指出,中国制造的新冠疫苗在经过后续数据披露及同行评审后,在全球仍有庞大市场,但在条件允许下,应首选接种高效力疫苗。

随着全球多个国家进入疫苗竞赛,中国制造的新冠疫苗,其有效性和安全性备受国际关注。据多家媒体近日报道,与中国科兴控股生物技术有限公司合作的巴西布坦坦研究所公布第三期临床试验数据,正式将科兴新冠疫苗的有效率调整为50.4%,仅高出世卫组织设定的50%最低门槛0.4个百分点,远低于此前布坦坦研究所公布的78%。

前美国哈佛大学公共卫生学院教授李敦厚在接受本台采访时表示,数据出现如此大偏差是因为调整了疫苗应用的条件和范围:“之前78%有效率是预防重病,现在50.4%是预防轻症及重症。通常我们说疫苗有没有效是看有没有感染,现在巴西是说有没有重症。从整个数据来看,不应该只报道防止重症。”

科兴疫苗在巴西进行的临床试验一直备受争议。据本台此前报道,去年年底,科兴新冠疫苗在临床试验中出现了“严重不良反应”,一度被叫停。此外,巴西卫生监管机构Anvisa也批评中国卫生管理部门在批准紧急使用新冠疫苗方面信息不透明。

中国科兴控股生物技术有限公司董事长1月13日在记者会上表示,该公司的新冠疫苗在全球范围内的安全性和有效性在三期临床试验中已被验证。此外,科兴疫苗的一期生产线产能为每年5亿支,已正式投产,二期生产线预计在2月可继续产出5亿支。

谈及中国科兴疫苗的安全性,李敦厚认为,该疫苗具有所有灭活疫苗存在的弱点,“科兴这个新冠病毒疫苗至少从发表的文章来看纯度是不高的,纯度不高就比较有可能引起副作用。像科兴这类灭活疫苗本来就受到高纯度的限制。这是技术上很难克服的。”

但李敦厚认为,相比目前国际公认的安全性高的来自辉瑞及莫德纳的两支mRNA疫苗,科兴所研制的灭活疫苗更适合在中低收入国家的广泛使用:“50%的有效率总比没有好,达到了世界公认的水准。中国科兴疫苗比较好的地方是不用低温储存和运输,像辉瑞那个要求低温,低温冰箱贵,而且不是每个地方都有。”

紐约州曼哈顿维尔学院生物学教授杨锦霞说,在流感疫苗中,有些疫苗的有效力比科兴新冠疫苗还要低,甚至低于40%或30%,但只要达到了世卫组织和美国疾控中心的最低标准,就可以接种:“像科兴疫苗这种的灭活疫苗是一个非常传统的做疫苗的机制,有一个好处是非常安全,因为病毒是死的。但有个不太好的是,它引起免疫系统反应是比较低的,需要打几针才行。”

杨锦霞也同样认为,辉瑞和莫德纳的mRNA疫苗在产能和成本上并不占优势:“灭活疫苗的运输会比较简单,放冰箱就可以了。美国这边的疫苗需要放在负70度(的环境)里。还有价钱方面,可能大陆疫苗会比较便宜。但是安全性和有效性也需要平衡,有些国家根本付不起这么多的钱给他们的人民,就算我送给你辉瑞和莫德纳的疫苗,你还要有那个非常贵的超低温冰箱保存。”

杨锦霞说,无论是灭活疫苗还是mRNA疫苗,都不能避免引起异常反应,但在有机会选择疫苗时,要首选高效力的辉瑞和莫德纳疫苗。

科兴董事长尹卫东对媒体还表示,除了保障中国本土供应,科兴已与香港、印度尼西亚、土耳其、马来西亚、新加坡、菲律宾等国家和地区签约疫苗订单。据综合报道,已下订单的国家和地区中,截至目前,只有印度尼西亚正式批准了科兴疫苗在本土的紧急使用。

与此同时,路透社报道,由十位全球科学家组成的世卫组织专家组将在本周四抵达武汉,并会停留一个月左右,与中方合作,共同对新冠病毒的起源展开调查。专家组成员告诉路透社,头两个星期他们会在酒店中进行隔离,后两个星期他们会向中国的研究人员、武汉医务人员、海鲜市场的人员了解情况。


91% →78% →65% →50.38% 有效率一波四折,风口浪尖的科兴疫苗



昨日凌晨,巴西 Butantan 研究所公布了科兴新冠疫苗 late-stage 实验结果,结果显示科兴疫苗的总体有效率(general efficacy)为 50.38% 。从数次跳票到圣诞大礼,再到最后几乎踩线通过,科兴疫苗是目前国产新冠疫苗中公布数据最多的一个,也许也是当前受到争议最多的一个。

让我们把时间拨回到三周之前,2020 年 12 月 23 日。

千呼万唤始出来

根据巴西圣保罗 Butantan 研究所 11 月公布的信息,截至 11 月 23 日,巴西参与科兴疫苗临床试验的 10800 名志愿者中已经出现 74 名感染者,达到了有效性分析所需的最少 61 例,疫苗的具体数据计划在 12 月的第一周公布。

到了 12 月第一周,未见任何消息,圣保罗方面又宣布将在 12 月 23 日公布消息。

到了 12 月 23 日,Butantan 研究所发了条推特,说当地时间 12 月 23 日下午 4 点(北京时间 24 日凌晨 3 点)将会公布消息。

大半夜爬起来刷新闻看直播,结果圣保罗方面宣布,科兴疫苗有效率已经超过了 50%,但由于科兴方面的要求,疫苗的具体数据将再推迟 15 天公布。

一天之后,跟巴西隔着半个地球的土耳其,在平安夜就公布了科兴疫苗的三期临床试验中期结果:有效率 91.25%。

大家已经全然不记得前一天刚被巴西放鸽子了,这一刻的心情无比豪迈。

这是迄今为止有效率最高的灭活疫苗,就是和之前的 mRNA 相比疫苗,这个数据也没有太大差距。


图虫创意

不仅是公布有效率,土耳其还公布了科兴疫苗临床试验的许多其他细节。

科兴疫苗在土耳其的三期临床是 2020 年 9 月 14 日开始开展的,计划招募 13000 名志愿者。和国药疫苗一样,科兴疫苗也是灭活疫苗,需要打两针,间隔 14 天。临床试验的主要终点是出现症状的感染者比例,这也是衡量保护力的最重要指标,比 I/II 期测量中和抗体梯度重要得多。

截至圣诞,土耳其的临床试验已经入组 7000 多人,这次公布的是基于其中 1322 人的结果。1322 人中出现了 29 人被感染,其中 26 人在安慰剂组,3 人在疫苗组。

疫苗组 752 人,感染人数 3 人,其中 1 个轻症 2 个无症状,感染率 0.399%

安慰剂组 570 人,感染人数 26 人,其中 6 个重症,感染率 4.561%

有效率=(4.561-0.399)/4.561=91.25%(95% 置信区间:71.3~97.3%)

未见主要安全事件

相对于之前阿联酋宣布的国药疫苗有效率 86%,土耳其这次的数据多了一些重要细节(志愿者人数,两个组分别的感染人数),这是很大的进步。

但相对于其他几个新冠疫苗(辉瑞疫苗、Moderna 疫苗和牛津疫苗)所公布的结果来说,科兴的数据维度还是偏少了一些,比如不良反应类型以及在不同组出现的比例、感染者中出现重症的比例。

为什么 7371 人中只公布了 1322 人的数据?

因为土耳其三期分为两个单独的队列,K1 是高危人群,包括医生、护士、清洁工、医院行政人员等医务人员;K2 是正常危险人群。这次 1322 人都是 K1 的。

有人也许会担心:高危人群会不会影响有效率?

答案是不会,因为高危人群在安慰剂组和疫苗组都有,高危加速了两个组的感染速度,而有效率只取决于两组感染率的差异。

先出 K1 数据,有助于在医护人员等高危人群中现行推广疫苗,没毛病。

一波四折

然而,当进入 2021 年后,科兴疫苗公布了最重要的数据,同时也迎来了巨大的舆论热议。

1 月 7 日,在跳票数次后,巴西 Butantan 研究所终于公布了科兴疫苗的后期临床试验研究结果——有效率 78%。


图源:布坦坦研究所推特

虽然这个结果和土耳其的有差距,但是这仍然是所有中国新冠疫苗最为重要的结果之一,因为科兴这个在巴西的临床试验涵盖了最需要保护的两类人——老人和有基础疾病患者。

而这是其他一些疫苗临床试验所欠缺的。


图源:参考文献 1

科兴在巴西临床试验的入组要求并不高,1. 入组年龄 ≥18 岁,不设上限;2. 部分有基础疾病的志愿者可以入组。巴西临床试验中的排除标准主要是经过治疗无法控制的一些基础病和 AIDS 等。

基于覆盖了更多的高危人群,78% 的有效率,倒也说的过去。

但是几乎出乎所有人的预料,这个 78% 并非最终的数据。

1 月 12 号凌晨,巴西圣保罗方面又举办了发布会,公布了更多的细节。最重要的一点是,科兴疫苗的总体有效率为 50.38% 。


图源:巴西圣保罗州官方 YouTube

为什么同样在巴西,前几天公布的是 78%,今天就成了 50.38%?

根据发布会公布信息,巴西把临床试验中的新冠病例的症状分为 6 个级别,分别是无症状、轻微度、轻度、两个级别的中度和重度,前两个级别不需要医疗介入。

按照巴西的说法,78% 属于 clinical efficacy,指的是预防出现轻症(mild)的概率;而这次公布的 50.38% 是总体有效率,包括预防轻症及轻微症状的概率。

再简单点说,打完科兴疫苗,能降低 50.38% 出现任何新冠肺炎相关症状的几率,同时能有 78% 的几率不会出现任何需要医疗介入的新冠肺炎相关轻重症。

还有如同之前公布的,能降低你 100% 发展为重症的概率。「100% 避免重症」这句话也是许多国内媒体在报道时放在标题里的。

但是对于这一点,目前暂时存在一定的争议:因为数据实在太少。在安慰剂组中发现了 7 名重症,p 值为 0.49,这个数值表明没有显著性差异。

50.38% 有效率是如何计算的?

关于这个最终的有效率结果,还有一个不少人关注的点:50.38% 的有效率是怎么算出来的?

根据发布会透露的消息,疫苗组共有志愿者 4653 人,感染 85 人;安慰剂组 4599人,感染 167 人。疫苗组感染率 1.83%,安慰剂组感染率 3.63%,由此得出人群保护力 50.38%(p=0.0049)。


图源:巴西圣保罗州官方 YouTube

根据美国 CDC 官网上的《Principles of Epidemiology in Public Health Practice, Third Edition(公共卫生实践中的流行病学原理 第三版)》,疫苗有效率(Vaccine efficacy/ effectiveness, VE)代表的是在疫苗接种组中,疾病减少的比例。

其计算公式 =(安慰剂组(或叫未接受疫苗组)风险 - 疫苗组风险)/ 安慰剂组感染率。

如果按照这个共识,科兴在巴西临床试验中展示出来的有效率应当是(167/4599-85/4653) ÷ (167/4599)=49.69%。

虽然 49.69% 和 50.38% 差距很小,但非常微妙,直接决定了这款疫苗的有效率是否跌破 WHO 推荐的 50% 红线。

关于这个问题,还是要看回临床试验的 protocol。

在统计学中,同时考虑可变风险暴露时间的方法称为生存分析(即:研究影响因素与生存时间和结局关系的方法),其主要衡量指标是风险率(HR, Hazard Rate)。在统计学上,也有经典的分析方法,即只考虑每组的感染人数,而不考虑暴露时间。它是通过比值比(OR)或相对风险(RR)来衡量的。

在巴西科兴疫苗的 III 期临床中,主要目标(Primary objectives)是评估在接种完两针科兴疫苗 2 周后有症状个体的病毒感染情况。

而巴西 Butantan 研究所采用的计算有效率的方法是风险比(hazard ratio)。

简单来说,相对于我们上面提到的方法,风险比还会加入时间的因素,风险比计算的是单位时间的累积发病率,而(1-风险比)的结果就是这种方法计算的有效率。

在风险比的有效性分析中,研究人员将每个志愿者在接种疫苗后的暴露时间加起来,以便根据时间计算感染率。

各种统计方式没有优劣之分,选择使哪一种取决于研究的设计和目的。最重要的是,在临床试验开始之前方法已经明确,这样结果就不会偏离最初设置的目标。

如果将临床试验的观察时间拉得足够长,比如两年,风险比计算出来的结果和我们常用的公式算出来的结果会趋于一致;但是如果观察时间较短,两个结果之间可能会存在一定差异。

按照 Butantan 研究人员的计算,接种疫苗组的感染风险为 11.74,安慰剂组为 23.64,因此计算出科兴疫苗的有效率为 (23.64-11.74)/23.65 = 50.34%。

由于这(指克尔来福的三期早期研究)是一项短期研究,每个志愿者接触感染风险的时间可能有很大差异,因此克尔来福研究数据选择了能够同时考虑暴露于风险时间的风险比计算。

据悉,该方案已于 8 月份提交给国家健康监视局(Anvisa),以获得该研究的认可,并发表在同行评审的科学杂志上。

等待更多数据公布

从 12 月底土耳其公布的 91%,到上周四巴西公布的 78%,再到前天印尼公布的 65%,再到最后的 50.38%,这种变化会引来一些关注也是情理之中。

同样,科兴疫苗在不同国家 III 期临床试验中展现出的巨大差异(土耳其 91%,印尼 65%,巴西 50.38%),究竟哪个更加值得中国老百姓参考?

无人知晓,也许我们还需要更多的数据。

放眼历史长河,许多疫苗都是伴随着争议上市的,这些疫苗最终帮助我们控制甚至消灭某种传染病。

这次的新冠疫苗也不例外。

从牛津疫苗到辉瑞疫苗,从国药疫苗到科兴疫苗,之所以争议巨大,跟新冠疫苗本身研发时间严重缩短有很大关系,也因为它们承载着人类太多的希望,

就在巴西公布数据的同一天,1 月 13 日上午,59 岁的印尼总统佐科·维多多接种了科兴疫苗,印尼的老百姓们通过直播目睹了总统接种的全过程。(策划:gyouza)

致谢:本文经 中国科学院微生物学博士、知名科学博主 @二手的科学家 专业审核
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